雑感600-2012.7.17「胆管がん(3)−大阪の印刷工場、室内空気は循環?−」


再現実験で分かったこと

先週書いたのであるが、多数胆管がん発症者がでた大阪の印刷工場で厚生労働省による再現実験が行われた。その結果、個人暴露量で、ジクロロメタンが130〜360 ppm, ジクロロプロパンが60〜210 ppm だった。ACGIH(米国産業衛生専門家会議)が勧める作業環境許容濃度は、8時間労働の場合、ジクロロメタンが50 ppm、ジクロロプロパンが10 ppmであるので、高い人はその7.2倍と21倍になっている。
 
再現実験はどういう条件で行われたか?

この再現実験は、大阪の当該事業所で行われた。その際の換気条件は、1時間当たりの換気回数が3.8回、還流率56%となっている。この換気条件をそのまま受け取ることはできない。

報告書には、“再現実験当日は、床面等排気系からの排気量が、以前に測定した際と比べて増加しており、また、何らかの事情で給気に含まれる外気の割合が増加したことから還流率は56%となり」と書かれていて、かつての状態の再現ではなかったことが分かる。こういうことはしばしばあることだが、これを基に、かつての状況を推測することはできる筈で、やがてそういう数字がでてくるだろう。そして、現実は、この再現実験の値より高いものだったということが明らかにされるのだと思う。

したがって、この個人暴露量はさらに高いと考えた方がいい。

還流率って何だ?

そもそも、還流率とは何?と思われる方も多いだろう。私も、首をかしげた。しかし、先週も引用した朝日新聞の記事を読むと、その意味が分かる。
http://www.asahi.com/national/update/0708/OSK201207070218.html

「有害物質を含む空気が循環」と書かれている。また、「作業場では校正印刷機の下に空気の吸い込み口があり、頭上の吹き出し口からも洗浄剤の刺激臭がしていた。循環する仕組みなんだと上司がいっていた」とも書かれている。

さらに、この記事の有料部分には、次のような記述がある。「印刷業関係者によると、きれいな色を出すには室温約25度、湿度55%が理想だ。窓もない地下なら密閉性が高い。会社のPR文には『外気を完全にシャットアウト』」とある。社長は温度と湿度を完全に管理できる『西日本一の環境や』と自慢していたという。」

胸がつまってしまう。働いている人は、溶剤蒸気が循環することを売りにした作業場にいたのか!

使っていた溶剤の量は?

溶剤の53.6%がジクロロメタン、46.4%がジクロロプロパン、それが1.75リットル/時消費されたとして再現実験が行われている。

毎時1.75リットルが無くなっているのだから、これだけでもすごいなと思うのだが、読売新聞7月15日によれば、PRTR関係の届け出では、2001年度年間8.3トンのジクロロプロパンが気中に排出されたとの報告があると言う。
http://www.yomiuri.co.jp/national/news/20120714-OYT1T00530.htm

年間8.3トン(8300kg)を50週、週40時間として、時間当たりに直すと、4.15kg/時になる。これを、体積に直すと、3.58 リットル/時になる。この実験は、ジクロロメタンとジクロロプロパンと合わせて、1.7リットル/時消費という条件で行われた。ジクロロプロパンは約半分で0.85 リットル/時である。もし、この労働時間なら、この実験で使われた量は、PRTR報告の4分の1である。
 
勿論、週40時間などという労働条件の筈がないとも考えられる。また、2交代もあるかもしれない。0.85リットル/時であるためには、この現場はどのくらい動いていたことになるか?

年50週は最大だから、このままにして、
8300(kg/年)÷50(週/年)÷1.16(kg/リットル)=143.1 リットル/週(PRTRの報告)。
143.1(リットル/週)÷0.85(リットル/時)=168時/週 
週168時間動いていることになる。
7×24=168時/週なので、1日24時間週7日動いていることになる。2交代とかがあっても、ありえないだろう。

つまり、労基法など全く考えない労働をさせたとしても、再現実験での条件0.85 リットル/時はあり得ない。もっと、多く消費されていたに違いない。この再現実験の換気率は別途検討してほしいが、それが再現実験のままだとしても、働いている人のジクロロプロパンの個人暴露量は、今回の報告で出された数値(ACGIHのTLVの6〜21倍)の3倍程度になるのではなかろうか。それは、ジクロロプロパンのPRTR報告値から分かる。

会社側の反論

会社側の反論が読売新聞に載っていた。
http://osaka.yomiuri.co.jp/e-news/20120713-OYO1T00466.htm
その要点は、以下の3点。
 
1)ジクロロプロパンには国が濃度や排気装置設置などの規制をしていない。この基準はあくまでも米国の基準だ。

2)ジクロロメタンは使っていない。

3)局所排気装置の設置義務があるジクロロメタンの使用が確認できない以上、厚労省の判断に対してコメントのしようがない。

つまり、有機則では局所排気装置を義務づけている。そして、有機則で指定されているのはジクロロメタンであって、ジクロロプロパンではない。ジクロロメタンは使っていないので、有機則違反ではない。ジクロロプロパンは使っていたが、それは有機則の指定物質ではないし、それには基準値もないので、特に法律違反はない、ということのようだ。

作業環境−踏み込めない最後の聖域

私は、「水の環境戦略」(岩波新書、1994)(Amazonへのリンク)の134頁に以下のような図を描いた。横軸は、リスクを受ける人口、縦軸は個人のリスクである。

職業病のリスクは、公害によるリスクより高いと描いた。これは1994年にそれ以前の状況を表したものなので、今なら30〜40年前の状況と考えていい、すでに公害問題はほぼなくなった。では、職業病はどうか?勿論、そのリスクはその当時と比較すれば、低くなっているとは思う。しかし、今でもかなり高いのではなかろうか。

小さな印刷工場は例外で、他ではリスクが非常に低くなっていると多くの方は考えるに違いない。傾向としては、そうだろう。しかし、皆が考えるほどには低くはないと、筆者は推察している。推察と言うしかないのは、作業環境のデータが表に出て来ないからでもある。

職場での疫学調査結果は、外国の企業からは出てくる。それを頼りに、許容値などを決める。しかし、日本では、大手の企業も含めて、ほとんどデータが公表されない。

また、いつかその具体的な例を書くことがあるかもしれない。私が、この文章の小見出しに、踏み込めない「聖域」と書いた理由は、ここにある。

産総研がシリーズで出した「詳細リスク評価書」で、職業暴露によるリスクを対象にしなかったのは、職業暴露についてのデータが、日本では出て来ないという実態を筆者がよく知っていたからである。その状況は、今でも変わらない。「詳細リスク評価書」にある、有害性についての考察は職業による健康リスク推定にも使うことができる。問題は、有害性データではなく、どのくらいの量の暴露を受けているかである。

職場における暴露量、職場環境の濃度、産業医による検診の結果(個人情報だから公開できないと関係者は常に言うが)が公開されるように、事業者は勿論、関係行政機関、大学等の専門家、産業医が努力してほしい。まだ、悲惨な現場は多数あると思う。

この議論はおかしい

今日、書くことができないが、以下の点について注意して欲しい。

1)「ジクロロメタンを含まない代替品に取り換えた。いまのところ、それぐらいしかやりようがない」とある社長の弁。これくらい間違った考えはない。ジクロロメタンは、適正に使えば、リスクが小さいことは分かっている。濃度が問題である。その認識なしに、他の物質に換えるというのは、最もだめな考えである。そもそも、そういう考えで、ジクロロメタンからジクロロプロパンに換えていったのではないか。

問題は、有害性そのものではなく、暴露量(環境中濃度)である。これは、化学物質一般の問題であると同時に、ジクロロメタンやジクロロプロパンだからこそ大きな問題だという特徴がある。この後者の点について、中西準子・井上和也「詳細リスク評価書4 ジクロロメタン」(丸善)(Amazonへのリンク)を読んでいただきたい。

2)ジクロロメタンの有害性が分かっていないというのは、問題のすり替えである。ジクロロプロパンのMSDSには、米国ACGIHの許容濃度(10ppm)が書かれている。

3)胆管がんだけが問題になっているが、それでいいだろうか?論文を読んでいると、肝がんの報告も多い。ここに、限定していいのか疑問である。

4)作業環境(職場環境)のリスク管理で、リスクゼロの思想を持ち込むと、問題の解決を誤らせる。リスクときちんと向き合う姿勢が必要である。
 



雑感599-
2012.7.12「胆管がんとジクロロメタン、ジクロロプロパン-再現実験の条件に疑問あり」


厚労省の発表

7月10日、厚生労働省は胆管がんに関する一斉点検のとりまとめを発表した。それを受けて、新聞やTVで10日、11日に大量の報道があった。

問題が起きてからそれほど時間のない間に全国581事業場の調査をしたこと、また、作業現場での濃度を推定するために再現実験まで行ったことは、高く評価できる。

この再現実験の結果は、各紙で報道されている。読売新聞(大阪)は以下のように伝えている。“「ジクロロメタン」と「1,2-ジクロロプロパン」を混ぜた洗浄液を使って約3時間、当時の換気状態を再現しながら、従業員らが携わった校正印刷機の洗浄作業を行った。作業場内の2物質の濃度を測定したところ米国の学会が安全管理の指標としている濃度に比べ、ジクロロメタンは2.6〜7.2倍、ジクロロプロパンは6〜20倍に達していたという。”
http://osaka.yomiuri.co.jp/e-news/20120710-OYO1T00780.htm?from=main1

これが、多くの新聞に書かれていることである。やや詳しく書けば、この再現実験では、ジクロロメタンの濃度が130〜360 ppm, 1,2-ジクロロプロパンの濃度が60〜210 ppmと計測されたこと、米国のTLV-TWA(ACGIH、2011)の値は、ジクロロメタンは50ppm、1,2-ジクロロプロパンは10 ppm であるので、その2.6〜20倍としていると表現しているのである。

再現実験の条件が過去の実態と違いすぎるのでは?

再現実験まで実施したことは、先にも書いた通り、大変な努力だったと思う。しかし、この再現実験の条件が、あまりにも実態と異なるのではないかと思う。この再現実験では、換気回数が1時間当たり3.8回としている。しかし、これまでに報告されていたこの大阪の工場の換気状況と比べて、良すぎるのではないかと思われる。

このように考えるのは、この工場の換気状況について、朝日新聞(7月8日、digital-有料)は、以下の見出し「換気装置設置せず?刺激臭充満 胆管がん問題の印刷会社」でこの印刷工場の現場の様子を詳しく報じていたからである。

他にもいくつか、疑問点があるが、今日は時間がなく、来週詳しく書くことにします。
 


雑感598-2012.7.4「安全工学シンポジウム2012」


「安全工学シンポジウム2012」(日本学術会議総合工学委員会主催)

明日から、上記シンポジウムが開かれます。
開催日:平成24年7月5日(木)〜6日(金)
会場:日本学術会議講堂および会議室
http://www.csj.jp/es/anzen2012/

7月5日(木)13:10〜14:10
中西が「リスク評価と安心・安全」とのタイトルで話します。
プログラムにはありませんでしたが、「−化学物質と放射性物質−」を加えました。
(今回の雑感はこれだけになってしまいました。)


雑感597-2012.6.28「私は、がんのリスクについての伝え方を間違っていたかもしれない」


野菜ぎらいのリスク

放射線の問題がでてきて、多くの医学者ががんのリスクについて語るのを耳にするようになった。そして、私が今まで考えてきたことと相当違うということに気付いた。

最初は、中川恵一さんの「放射線のひみつ」(朝日出版社)を読んだ時だった。この中に、以下のような記述があった。

「野菜嫌いの人のがん死亡リスクは、100〜200mSvの被ばくに相当します」(101頁)。そして、こういうことが書いてあった(表にまとめたのは中西)。

 

要因 相当する被ばく量
野菜嫌い 100〜200 mSv
肥満、運動不足、塩分の取りすぎ 200〜500 mSv
タバコ、飲酒 2000 mSv


たばこ、飲酒は納得だったが、野菜嫌いは「えっ?」という感じだった。何を疑問に思ったかと言えば、一つは、サプリだとか、いろいろな食品の影響についての説明は、コマーシャルもあるのでどうも信用できない、さらに、効果があると信じていると実は違うみたいで10年に1回くらい逆転するような感じだった。また、野菜の中には相当な発がん性物質が含まれているが、大丈夫かという疑問もあった。

放影研の論文で納得した

そこで、いろいろ調べてみた。そして、最も納得のできたのが放影研の以下の論文だった。

スライドに書いた通り、原爆被ばく者34818人を35年間に亘って調べたものである。

そして、1Svでがん(固形がんと白血病)死亡率は49%増えるが、黄緑色野菜を毎日食べる人は、週1回しか食べない人とくらべて、がん死亡率は13ポイント減り、1Svの効果が36%になるというものである。

この論文の冒頭に書かれているのだが、この研究の特徴は被ばくした人が、後から野菜をとることでがんによる死亡を減らす効果があることを示している。

この論文によると、これまでも野菜の効果を示したとされる研究は多くあるが、多くは実験室での試験結果である。人についての研究は少なく、あったとしても、治療のためとか或いは職業上の理由で、抗酸化剤(還元剤)の影響を調べたもので、いずれも初期の影響を調べたものである。慢性被ばくによる影響(がん)に対する抗酸化性食品摂取の効果を調べたものはない。これがはじめての研究である。しかも、対象者の数が非常に多く、しかも長期亘る貴重な研究である。

この論文を読んで、野菜を食べる効果を納得したのである。そして中川さんの本の記述も納得した。

垣添忠生さんの講演

ネットで調べていたら、10年ほど前のものだが、「がんと野菜」と題する垣添忠生さん(元国立がんセンター総長)の講演録が見つかった。これがとても分かりやすい。
http://www.ncc.go.jp/jp/ncch/division/lecture/20020601a.html

野菜を食する効果について述べているが、サプリメントは、それが抗酸化剤であっても、逆にがんを増大させるように働く場合も多いので、注意が必要と書いてある。これも大事なことだ。そして、がんについて、以下のようなまとめをしている。

“「がんがどういう病気か」という総論をまとめると、がんは遺伝子の病気であり、その遺伝子を傷つける主な原因には、私どもの日常生活に深く関係するたばこや食生活がある。しかし正常の細胞ががん細胞になり、人を苦しめるような状況になるには、いくつかの階段を上がる必要があり、それには20〜30年という長い時間がかかる。その意味でがんは慢性の病気であるということです。”

発がんリスク

私は、これまでがんのリスクを確率、つまり10-3とか、10-5とかで話すことが多かった。しかし、野菜の効果などを調べている間に、この表現はまずいと思うようになった。

これを、図にしてみた。発がん性物質が体内に入っても、それががんになるのは数十年後だと垣添さんは書いているが、この図は、それは表現していない。発がん性物質が体内にどのように入っていくかを示したものである(図と言うには、おそろしく子供じみているが)。

確率型と書いた上の図は、これまで私が多くの人に話してきた内容の裏にあったイメージだと思う。

つまり、ある影響があると、発がん確率は10-5ですよと言う。そうすると多くの人は、10-5でも自分が1かもしれない、そして、直ぐにでも影響があるかもしれないと思う、それを表現したものだ。線は細いから、面積はまさに10-5しかないが、高さは1になる。常に、自分に1がくるかもしれないと考えることを表しているつもり。

積分型と書いた下の図は、垣添さんなどが書いていることを絵にしたものだ。少しずつがんをおこす要因が貯まっていく、そして、それがある量を超えるとがんになる、その様子を示したものだ。

勿論、発病の時期は、他の要因によっても影響を受け人様々であろう。しかし、多くはかなり高齢になってから発病する。がんについて説明する時、この積分型で説明すべきだったのではなかったのか。私は、いつも確率型で説明してきたが、それは間違いだったように思う。


雑感596-2012.6.18「1,2-ジクロロプロパンと胆管がんとは関係があるのだろうか?」


印刷工場で胆管がん多発

産経新聞5月9日は、以下のような化学物質暴露によると思われる事件を報道している。産経が一番詳しかった。長文の引用は問題なので、できれば原文を見て頂きたい。
http://headlines.yahoo.co.jp/hl?a=20120612-00000114-san-soci
http://sankei.jp.msn.com/affairs/news/120612/crm12061208290008-n1.htm

 <引用>“大阪市内の印刷会社の工場で1年以上勤務していた元従業員約40人のうち、少なくとも男性5人が胆管がんを発症し、4人が死亡していたことが、産業医科大の熊谷信二准教授(労働環境学)らの調査で分かった。平均的な日本人男性の胆管がんによる死亡率の約600倍と極めて高い値で、作業時に使われていた化学物質が原因と推測されるという。遺族らの申し立てを受け、労働基準監督署も調査を進めている。”

“校正印刷部門では付着したインクを落とすため、印刷機の洗浄が頻繁に行われていた。洗浄には当時、発がん性のある化学物質「1,2-ジクロロプロパン」や「ジクロロメタン」を含む有機溶剤が用いられていたが、会社側から防毒マスクは提供されていなかったという。“<引用終わり:赤字は中西による>。

第85回産業衛生学会(2012年5月)で、熊谷さんは、本件を報告している。私はたまたまその学会にでていたので、やや詳しい情報を最後にまとめておく。

1,2-ジクロロプロパンの発がん性情報

熊谷准教授は、ジクロロメタンより、1,2-ジクロロプロパンの方に強い疑いを持っているとのことなので、まず、こちらから調べた。

1,2-ジクロロプロパンの人への健康影響については、製品評価技術基盤機構(NITE)が出している「初期リスク評価書シリーズ66、1.2-ジクロロプロパン」*)にまとめられているので、それを見て頂きたい(評価書33頁)。ここでは、発がん性に関する国際機関の評価の部分のみを、やはり初期リスク評価書から抜いて再録する。

*)製品評価技術基盤機構、化学物質評価研究機構、NEDOによる(NITE初期リスク評価書HPへのリンク(1,2-ジクロロプロパンは、政令番号135)

表 8-9 国際機関等での1,2-ジクロロプロパンの発がん性評価

機関/出典 分 類 分 類 基 準
IARC (2002) グループ3 ヒトに対する発がん性については分類できない。
ACGIH (2002) A4 ヒトに対して発がん性が分類できない物質。
日本産業衛生学会 (2002) 2002年現在発がん性について評価されていない。
U.S. EPA (2002b) 2002年現在発がん性について評価されていない。
U.S. NTP (2001) 2001年現在発がん性について評価されていない。

  
まとめるとこうなる。“発がん性については、ヒトでの疫学調査の報告はないが、実験動物ではB6C3F1 マウスに0、125、250 mg/kg/日を103 週間強制経口投与した試験で、雄の250 mg/kg/日群及び雌の125 mg/kg/日以上の群で肝細胞腺腫と肝細胞がんの発生率が有意な増加がみられている。ラットでの試験では発がん性を示す証拠は示されていない。IARC は、グループ3(ヒトに対する発がん性については分類できない物質)に分類している。”国際機関の評価も、発がん性がかなり弱いという感じになっている。

このデータでは、いま問題になっている胆管癌など出て来ないが、どうしたの?

こういう疑問を持たれると思う。私もそう思った。1,2-ジクロロプロパンで胆管がんの報告はないし、その他のがんについても、それほど有害性が強いという報告がない。私達も、この物質そのものについては、これ以上調べたことがないし、報告もない。

そこで、ジクロロメタンについて調べた結果を報告する。ジクロロメタンの結果を詳しく書くのは、ジクロロメタンの方が危険だからと思っているからではない。これを書き始めた時は、ジクロロメタンも含まれていたことは知らなかったが、両者が似ているので調べようとした。

また、ジクロロメタンについては、かつて相当丁寧に調べ、詳細リスク評価書を出しているのだが、その時、確か「胆管がん」というのがあったと思い、詳細リスク評価書を調べ始めた。これが、ジクロロメタンを調べることになったとっかかりである。(中西・井上和也、詳細リスク評価書シリーズ4 「ジクロロメタン」、丸善)(Amazonへのlink)。後になって、1,2-ジクロロプロパンの他に、ジクロロエタンとテトラクロロエチレンが含まれていたことを知った。


1,2-ジクロロプロパンとジクロロメタンの構造式

ジクロロメタンについて調べる

ジクロロメタンの発がん影響に関する疫学研究結果の概要(評価書153頁)

表VII.2 発がん影響に関する疫学研究結果の概要

対象集団
性別・人数
暴露状況/暴露量 結    果 文献
ランプ製造作業者
(コホート研究)
最低6ヶ月間作業従事
作業環境測定データ無し
この集団の雇用開始時の使用化学物質については不明
ジクロロメタンとトリクロロエチレン使用のコイル・針金製造作業従事の女性のがんの増加.
5年間以上の暴露で,15年間以上従事女性は,原発性乳癌及び生殖器のがんのSMRが3.0 (95%CI 1.29〜5.90).
Shannon et al. 1988
化学会社のロールコーティング作業場の男性常勤労働者1,013名
(コホート研究)
最低1年間勤務者
23 年間の8時間荷重平均暴露濃度で26 ppm (range 10〜114 ppm)
同時暴露:アセトン,メタノール,1,2-ジクロロエタン,1,2-ジクロロプロパン
平均追跡年数は33 年 (1988 年まで追跡,追跡率99%以上).
標準集団として,ニューヨーク州人口及び当該化学会社の当該工場職員を使用.
SMR は全死因で有意な減少,観察当初は有意なSMR を示した膵癌は,観察数8,期待数4.2 (両  標準集団とも) で多い発現だが有意性は無し (Hearne et al. 1987を引用).
暴露レベル (ppm・年) 解析,期間 (暴露開始〜発症) 解析では,有意性無し.
Hearne et al. 1990
化学会社酢酸セルソール繊維製造作業でジクロロメタン暴露の男女1,271名
(コホート研究)
3ヶ月以上作業従事者 標準化死亡比(SMR); 
  胆管癌+肝癌4 例; 5.75 (95%CI 1.82〜13.78)
  胆管癌 3 例のみ ; 20 (95%CI 5.2〜56)
4 例の就業期間:10年以上,1例は暴露1年以内.
がん組織型:Vater乳頭胆管癌,肝及び総胆管癌,総胆管癌,肝腺癌.
Lanes et al. 1990
上欄同一集団を1990 年12月まで追跡した最新結果
(コホート研究)
1977〜1978 年の暴露濃度は,
8時間荷重平均で140〜745 ppm (Ott et al. 1983) 
同時暴露:
アセトン,メタノール
SMR (標準人口として同一郡 (アメリカ) を使用) ; 
  全死因    ; 0.90 (95%CI 0.77〜1.04) 
  全悪性新生物 ; 0.82 (95%CI 0.58〜1.52) 
  虚血性心疾患 ; 0.90 (95%CI 0.65〜1.21).
  胆管・肝癌 ; 2.98 (観察死亡4例,95%CI 0.81〜7.63) やや過剰
著者らは暴露による過剰死亡はないと結論.
Lanes et al. 1993
酢酸セルロース製造作業者3,211名 
(男2,187名,女1,024 名) 
(コホート研究)
3ヶ月以上従事者
暴露段階の分類
非暴露群,
低濃度群 (50〜100 ppm) 
高濃度群 (350〜700 ppm) 
男性; 前立腺癌の過剰死亡を観察 (有意性無し) .
特定集団に限定した場合の前立腺癌のSMR
  高濃度群20年以上暴露群 ; 2.084 (有意) 
  高濃度群連続20 年以上暴露群 ; 2.909 (有意) 
女性 ; 低濃度群において子宮頸癌で過剰死亡を観察 (有意性無し).
特定集団に限定した場合の子宮頸癌のSMR
  20年以上の群 ; 8.022 (有意)
疫学の結果に一貫性がなく,動物実験では観察されていないこと,他の化学物質への暴露があること等から,前立腺癌,子宮頸癌の増加はジクロロメタンに起因するとは考えられず.
Gibbs 1992
酢酸セルロースフィルム製造工場
男性作業者1,473 名
(コホート研究) 
1946〜88年の従事者
平均作業期間9 年 (1994年末まで) 
平均暴露濃度 19 ppm
肺癌のSMR ; 0.48  Tomenson et al. 1997
航空機整備作業14,457 名
(1990年末まで) 
比較群; 
ユタ州の人口
(コホート研究)
最短1年以上業従事者
トリクロロエチレン等種々溶剤に暴露
がん死亡のSMR; 0.96 (期待値とほぼ一致).
有意な過剰死亡SMR ; 
  骨肉腫; 2.77 (95%CI 1.08〜4.76 )
ジクロロメタン等種々溶剤への暴露従業員の死亡率比の算定,
ジクロロメタンの死亡率; 
  非ホジキンリンパ腫; 3.0 (95%CI 0.9〜10.0,男性) 
  多発性骨髄腫 ; 3.4 (95%CI 0.9〜13.2,男性)
  乳癌 ; 3.0 (95%CI 1.0〜8.8 ,女性)
  その他の発がんについては報告無し.
この研究の特徴は,大規模のコホート研究,多数の女性データを分析,産業医が潜在的暴露の可能性を分析/算定.複雑な労働環境中暴露のため,複合的暴露から各種要因の分離が不可能で,個々化学物質へのリスクの評価は不可能と判断.
Blair et al. 1998
石油精製工場や化学工場密集地域
(症例対照研究)
脳星状膠細胞腫症例は300例,対照として320例を抽出
  四塩化炭素,ジクロロメタン,トリクロロエチレン,テトラクロロエチレンの暴露は関連有り
クロロホルム,1,1,1-トリクロロエタンの暴露は関連無し
ジクロロメタンは,ロジスティック解析による年齢等の調整後,高濃度・長期暴露群のオッズ比は8.5 (95%CI 1.3〜55.5) で,推定暴露レベルと脳星状細胞腫発現の可能性の間に関係のある傾向を認める.一方,累積暴露濃度と脳星状細胞腫発現の可能性の間に関係ある傾向は認められずと結論.
Heineman et al. 1994
アメリカ24 州
(症例対照研究)
乳癌症例は33,509例,対照として117,794例を抽出
  死亡記録及び職業コード (1984 〜89 年) に基づいた研究
社会経済的因子などの調整後,関連性が示唆された化合物; スチレン,ジクロロメタン,四塩化炭素,ホルムアルデヒド,金属酸化物 (数種),酸ミスト
ジクロロメタンのオッズ比
暴露可能性を4 段階 (1〜4) に区分した場合,順に,白人で0.94 (95%CI 0.9〜0.98) ,1.15 (1.1〜1.2) ,1.05 (0.97〜1.1) ,0.76 (0.3〜2.0),黒人で1.09 (0.93〜1.09),1.02 (0.9〜1.1), 1.13 (0.9〜1.4) ,NA ,
暴露レベルを3 段階 (1〜3) に区分した場合,順に,白人で0.95 (95%CI 0.9〜0.98) ,1.04 (0.97〜1.1), 1.17 (1.1〜1.3),黒人で1.01 (0.9〜1.1),1.12 (0.9〜1.3),1.46 (1.2〜1.7)
以上オッズ比はジクロロメタンの暴露は乳癌との関連を示唆する.
Cantor et al. 1995

注:統計的に有意な結果が出ている部分に下線を引いた.
[新エネルギー・産業技術総合開発機構ら(2004)より改変]

この表の中の、3番目と4番目のLanesらの報告が(胆管がん+肝がん)による死について報告している。3番目の報告では、(胆管がん+肝がん)による死が有意に高いとなっているが、4番目では暴露量の高い人を含む群にして、さらに長い期間調べたら、有意ではなかったとなっている。

胆管がんについての疫学情報はこれしかない。ジクロロメタンの疫学調査のコホートは、複数の溶剤に暴露されており、ジクロロメタンだけの影響を見定めることが難しいという事情もある。動物試験の方でも、マウスでは発がん性は確認されているが、ラットやハムスターでは発がん性は確認されていない。

ジクロロメタンの発がんメカニズム

この評価書の中で、私達が最も力を入れたところは、発がんメカニズムを考慮したslope factorの導出である。ジクロロメタンの代謝にはCYP経路とGST経路というふたつの経路があるが、発がんに関わるのは後者のGST経路で産生される中間代謝物と考えられている。

重要なことは、暴露のレベルにより主要な代謝経路が異なることである。ある一定値未満の低用量暴露ではCYP経路が主要な代謝経路であるが、それ以上の暴露ではGST経路が活性化されるのである。そのため、低用量暴露ではslope factorが小さいのだが、ある一定値を超えると、急にslope factorが100倍程度大きくなることである。

それほど発がん性が強いわけではないが、暴露量が一定値を超えると急に大きくなる。このように考えて有害性評価とリスク評価を行った。興味のある方は是非、詳細リスク評価書を見て頂きたい。

EPAが有害性評価を改訂

米国EPAは、私達が評価を行う前にユニットリスク(slope factor)を出していた。しかし、その評価は不適切と考え、上に書いたようなモデルにしたがって独自の評価を行った。その時、評価書162頁に、「IRISのユニットリスクは、現在見直しのための検討が行われており(U.S.EPA, 2004)、近い将来に変更される可能性が高い」と書いた。

その予想通り、EPAは評価結果を改訂し、それをIRIS上で、2011年11月発表した。ユニットリスクは下方修正された。さらに、「一定濃度を超える暴露の場合には、このユニットリスクの値を使わないように」という注意が加わった。
http://www.epa.gov/iris/subst/0070.htm#quainhal

暴露経路

ジクロロメタンであっても、1,2-ジクロロプロパンであっても、暴露経路は吸入と経皮吸収であろう。意外と経皮吸収は大きいことに注意が必要である。吸入は多すぎると臭いとか気分が悪いとか感じて抑制が効くが、指が溶媒に触れても臭いとか言ってくれないので、抑制が効きにくいのである(今回の場合には、手袋は着用していたとのことである)。

また、部屋の換気扇の位置(今回は、部屋の下側に付けられていて、その点はいいと思う)、さらには、インクなどを拭き取った布地の置き場などにも注意が必要である。また、暴露が複数の化学物質による場合が多いこともありうる。
  
結論

1.2-ジクロロプロパンと胆管がんとの関係を直接証明できる疫学調査結果はない。ジクロロメタンと似たメカニズムだろうと考えて、それの疫学調査結果を調べた。その結果、肝がん、骨髄腫などを起こすという結果がある。また、胆管がんとの関係が報告された例はあるが、さらに大きなコホートで有意差なしとなっている。

とは言え、ジクロロメタンでは胆管がんの発症はありうると考えてよいだろう。動物試験で、肝がんとの関係は強いことも、それを支持する材料にはなる。しかし、今回の新聞報道では、胆管がんによる死者の率が非常に高い。それを支持するような研究結果はこれまで見たことがない。

ジクロロメタンの結果で、ある暴露濃度を超えた時に、単位量当たりの有害影響が100倍も大きくなるというメカニズムが分かっている。多分、ジクロロプロパンも同じメカニズムの可能性があり、暴露とがんの発症との関係について、このメカニズムを考慮に入れることが肝要だと考えている。
 
意味するところ

これまでのデータは、肝がんとなっているので、ここでは肝がんとして考える。あくまでもジクロロメタンだけとして、GST経路の暴露量になっているとすれば、すべて吸入暴露として4000mg/m3程度の濃度でこの程度の肝がんによる死はありうる。

ただ、この濃度だと、GST経路領域には達していないかもしれない。そうならば、それ以上の濃度だろう。どの位の濃度でメカニズムが変わるかの計算はしていないが、IRISには、7700mg/m3以上では、低濃度域のユニットリスクを使うなと書かれているので、これは一つの目安になるかもしれない。

ここでの計算の仮定は、1)低暴露量領域のユニットリスクは、IRISの1×10-8 per μg/m3 で、高用量域ではその100倍、2)8時間/日、200日/年、10年勤務、3)肝がんによる死亡率10%、である。

発がんメカニズムとこの計算について、産総研安全科学研究部門研究員で、詳細リスク評価書「ジクロロメタン」に著者である井上和也さんに助けて頂きました。

参考資料

1.1,2-ジクロロプロパンの1997 年から2001 年までの5 年間の製造量、輸入量を以下の表の左側に示す (通商産業省, 1998, 2000a,b; 経済産業省, 2002, 2003)(初期リスク評価書からの引用)。ただし、ここでの製造量は出荷量を意味し、自家消費分を含んでいない。

表 1,2-ジクロロプロパンの製造・輸入量等 (トン)
(通商産業省, 1998, 2000a,b; 経済産業省, 2002, 2003)年度 製造・出荷量(トン) 年度 製造・出荷量(トン)

年度 製造・出荷量(トン) 年度 製造・出荷量(トン)
1997 8641 2006 2260
1998 7021 2007 3118
1999 7096 2008 2657
2000 6492 2009 1929
2001 5140 2010 1806

右側は、今回我々が調べた結果(経済産業省 http://www.meti.go.jp/policy/chemical_management/kasinhou/information/volume_index.html


2.PRTRデータを下表に示す。一般的に、環境中や飲料水中濃度は極めて低く、健康影響は特別の場合を除き心配ない。特別の場合とは、産廃などの影響を受ける可能性のある井戸とこの溶剤を多量に使う工場のごく近い場所での大気である。

表 2010年度 1,2-ジクロロプロパン PRTRデータ (トン/年)
(経済産業省 http://www.meti.go.jp/policy/chemical_management/law/prtr/6.html)

業種名 届出 届出外 届出と届出外の排出量合計
排出量 移動量 排出・移動量合計 排出量(推計)
大気 公共用水域 土壌 合計 廃棄物 下水道 合計 大気 公共用水域 土壌 合計 排出計 割合(%)
繊維工業 5 0 0 5 0 0 0 5 0 0 0 0 5 3
出版・印刷・同関連産業 27 0 0 27 5 0 5 33 77 0 0 77 104 71
化学工業 34 0 0 34 913 1 914 948 0 0 0 0 34 23
石油製品・石炭製品製造業 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
鉄鋼業 2 0 0 2 0 0 0 2 0 0 0 0 2 1
一般機械器具製造業 2 0 0 2 1 0 1 3 0 0 0 0 2 1
合計 70 0 0 70 919 1 920 991 77 0 0 77 147 100


3.第85回日本産業衛生学会での発表より。
「オフセット校正印刷労働者に多発している肝内・肝外胆管癌」熊谷信二(産業医科大学)・車谷 典男(奈良県立医科大学)

症例の概要

症例 A B C D E
胆管細胞癌 腸管癌 肝内腸管癌 肝内腸管癌 胆管細胞癌
発症年齢 45 30 38 39 25
転帰 死亡 死亡 治癒 死亡 死亡
死亡年齢  46 31 40 27
勤務年数 10 8 11 10 9
入社から発症までの年数 18 12 19 15 ?

 


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